在长期摄取的情况下，大剂量的咖啡因是一种毒品，能够导致“咖啡因中毒”。咖啡因中毒包括上瘾和一系列的身体与心理的不良反应，比如神经过敏，易怒，焦虑，震颤，肌肉抽搐（反射亢进），失眠和心悸 （一般人服用咖啡因是因为它的刺激作用，许多学生在应付考试时及做夜班的人均会服用咖啡因药片。严格上的的上瘾的定义下，只有逐渐增高用量才是上瘾，用咖啡因依赖描述更为恰当一些，但是在一个被广泛接受的定义下，所有慢性的很难摆脱的行为都叫做上瘾，所以也可以用咖啡因上瘾来描述。）另外，由于咖啡因能使胃酸增多，持续的高剂量摄入会导致消化性溃疡，糜烂性食道炎和胃食管反流病。然而，因为无论是正常的咖啡还是脱咖啡因咖啡，都会刺激胃粘膜，增加胃酸分泌，所以咖啡因可能不是咖啡唯一的成分。

    四个被精神疾病诊断与统计手册（第四版）所验证的由咖啡因引起的精神紊乱包括咖啡因过度兴奋、咖啡因焦虑症、咖啡因睡眠失调及其他咖啡因相关紊乱。